Como os tumores conseguem escapar da vigilância do sistema imunológico e se replicar de forma descontrolada no organismo? A questão mobiliza cientistas há décadas, e ainda não é entendida por completo. Um novo estudo feito nos EUA, porém, encontrou um tipo de proteína que pode ter ligação com a replicação de células cancerosas.
Publicado nesta quarta-feira (18) na revista Nature, a pesquisa, conduzida por pesquisadores da Universidade de Nova York (NYU) revelou que uma proteína produzida por células cancerígenas sob estresse funciona como um verdadeiro “pedido de socorro” que protege o tumor contra o ataque imune.
O trabalho descreve como a proteína lipocalina 2 (LCN2) é acionada por uma via celular chamada resposta integrada ao estresse (ISR, na sigla em inglês). Essa via é constantemente ativada em células tumorais, que enfrentam privação de nutrientes devido ao seu crescimento acelerado e desorganizado.
Os pesquisadores demonstraram que, quando a ISR é ativada, ela estimula a produção do Fator de Transcrição Ativador 4 (ATF4). Essa molécula, por sua vez, liga uma série de genes que ajudam a célula cancerígena a sobreviver. O novo achado mostra que o ATF4 também instrui a célula a liberar LCN2 no ambiente tumoral, uma etapa considerada crucial para bloquear a resposta imunológica.
A equipe observou que a LCN2 atua sobre macrófagos – células imunes abundantes nos tumores –, induzindo-as a um “estado imunossupressor”. Nesse modo, os macrófagos impedem a infiltração das células T, responsáveis por reconhecer e destruir células cancerígenas. O resultado é um ambiente que favorece a progressão tumoral.
Alvo terapêutico promissor
Diferentemente do ATF4, que atua dentro da célula tumoral, a LCN2 é secretada para o meio extracelular, ou seja, para fora da célula. Essa característica é o que torna os tratamentos oncológicos mais acessíveis. Tanto que, com base nisso, os cientistas desenvolveram um anticorpo capaz de se ligar à LCN2 e bloquear sua ação.
Em camundongos geneticamente modificados para desenvolver câncer, mas deficientes em LCN2, o crescimento tumoral foi significativamente reduzido. No entanto, o efeito só ocorreu em animais com sistema imunológico intacto, reforçando a hipótese de que a principal função da proteína é impedir o ataque do sistema imunológico.
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Quando tratados com o anticorpo anti-LCN2, os tumores em camundongos foram novamente infiltrados por células T e apresentaram redução de tamanho. A combinação do bloqueio da LCN2 com imunoterapia potencializou ainda mais os resultados, prolongando a sobrevida em modelos de câncer de pulmão agressivo.
Impacto em pacientes
Para avaliar a relevância clínica do achado, os pesquisadores analisaram amostras tumorais de mais de 100 pacientes com câncer de pulmão e 30 com câncer de pâncreas. Níveis elevados de LCN2 estiveram associados a pior prognóstico: sobrevida mediana de 52 meses – cerca de quatro anos –, em comparação com 79 meses – quase sete anos – entre aqueles com baixos níveis da proteína.
Os resultados sugerem que a LCN2 não apenas contribui para a evasão imunológica, mas também pode servir como biomarcador: sua ação pode ajudar os cientistas a entender se um organismo está ou não mais propenso para o desenvolvimento de tumores de forma acelerada. Além disso, o bloqueio dessa via pode representar uma estratégia complementar à imunoterapia já disponível, especialmente em tumores resistentes.
Ao desmascarar um mecanismo pelo qual células cancerígenas sob estresse manipulam o sistema imune, o estudo abre caminho para o desenvolvimento de terapias direcionadas a humanos que tornem tumores agressivos mais vulneráveis ao ataque do próprio organismo.
(Por Júlia Sardinha)